MADRID 17 fev. (EUROPA PRESS) - Uma equipe do Centro Nacional de Investigação Cardiovascular (CNIC) descobriu que uma ferramenta genética da levedura do pão permite que as células humanas produzam os “tijolos” do DNA, mesmo quando suas mitocôndrias falham.
Esta descoberta, publicada na revista Nature Metabolism, abre um novo caminho para a investigação de futuros tratamentos contra doenças mitocondriais graves que atualmente não têm cura. Segundo explicam os investigadores, a síntese de nucleótidos, os componentes básicos do ADN e do ARN, é essencial para a divisão e o crescimento celular. Na maioria das células animais, esse processo depende estreitamente do funcionamento correto das mitocôndrias, as estruturas celulares responsáveis pela respiração e produção de energia. Quando a respiração mitocondrial falha — uma situação frequente em doenças mitocondriais e em certos tipos de câncer — as células perdem a capacidade de se proliferar normalmente. Agora, o estudo demonstra que essa dependência não é irreversível.
Uma equipe internacional liderada por José Antonio Enríquez, do CNIC e do CIBER de Fragilidade e Envelhecimento Saudável (CIBERFES), conseguiu desacoplar experimentalmente a síntese de nucleotídeos do funcionamento mitocondrial por meio de uma ferramenta, ScURA, já disponível para a comunidade científica e que permitirá explorar novas hipóteses sobre o metabolismo celular.
Nos seres humanos, a respiração é essencial para gerar a energia necessária para a vida. Da mesma forma, em cada uma das células, as mitocôndrias utilizam oxigênio para sustentar múltiplos processos vitais. No entanto, alguns organismos, como a levedura Saccharomyces cerevisiae, podem viver sem oxigênio e desenvolveram vias metabólicas alternativas para fabricar os “tijolos” necessários para sintetizar RNA e DNA. Partindo dessa observação, a equipe identificou na levedura uma enzima capaz de sustentar a síntese de nucleotídeos sem depender da respiração mitocondrial. Essa enzima utiliza fumarato, um metabólito derivado de nutrientes, em vez de oxigênio. O gene dessa enzima, chamado ScURA, foi extraído do genoma da levedura e inserido em células humanas. Ao contrário das células de pessoas saudáveis, essas células não podem ser cultivadas em laboratório em condições padrão porque precisam de suplementação extra de nutrientes e componentes básicos para o DNA. Quando os pesquisadores do CNIC inseriram o ScURA nas células doentes, observaram que elas eram capazes de crescer em condições normais, como se fossem células saudáveis. Elas “aprenderam” a construir DNA de uma nova maneira graças à levedura, apontam os autores.
Os resultados foram conclusivos: as células humanas que expressavam ScURA foram capazes de continuar produzindo DNA e RNA mesmo quando a cadeia respiratória mitocondrial estava bloqueada. Ao contrário da enzima humana equivalente, que está acoplada à mitocôndria, a versão da levedura atua no citosol e emprega uma via metabólica alternativa.
A equipe descobriu que o ScURA fazia com que as células usassem seus nutrientes de maneira mais eficiente, sem alterar outras funções celulares importantes. Esse foi um primeiro pequeno passo para alcançar um objetivo ambicioso: melhorar a vida das pessoas que sofrem de doenças relacionadas às mitocôndrias. “As mitocôndrias não produzem apenas energia; elas também condicionam processos básicos, como a síntese de DNA. Nosso trabalho demonstra que, se fornecermos à célula uma via alternativa para fabricar nucleotídeos, é possível sustentar a proliferação celular mesmo quando a respiração mitocondrial falha”, explicou José Antonio Enríquez, autor sênior do estudo e líder do grupo GENOXPHOS do CNIC.
Uma das descobertas mais relevantes é que as células modificadas com ScURA podem crescer sem a necessidade de suplementar o meio de cultura com uridina, uma estratégia habitualmente utilizada em laboratório para compensar defeitos mitocondriais. Além disso, esta abordagem resgata a proliferação celular em diferentes modelos experimentais de doenças mitocondriais, incluindo aquelas causadas por mutações graves em complexos essenciais da cadeia respiratória.
Para o primeiro autor do trabalho, Andrea Curtabbi, pesquisador do CNIC, “essa ferramenta permite separar pela primeira vez de forma clara os efeitos diretos da disfunção mitocondrial sobre a síntese de nucleotídeos de outros efeitos secundários do metabolismo celular”. DOENÇAS RARAS E CÂNCER
As doenças mitocondriais são doenças graves, muitas vezes sem tratamento, nas quais as células não conseguem manter funções básicas devido a falhas na respiração. Em condições normais, essas células requerem suplementos adicionais para poderem crescer em laboratório. No entanto, ao introduzir o ScURA, os pesquisadores observaram que elas podiam proliferar em condições padrão, de forma semelhante às células saudáveis.
Além disso, o estudo mostra que essa enzima alternativa melhora a eficiência no uso de nutrientes sem alterar outras funções celulares essenciais, o que a torna uma ferramenta experimental especialmente valiosa. Por fim, os autores destacam o potencial do trabalho para compreender melhor o papel da mitocôndria em doenças raras e no câncer.
“Identificar quais processos metabólicos são realmente limitantes quando a respiração mitocondrial falha é fundamental para projetar estratégias terapêuticas mais precisas”, conclui José Antonio Enríquez. Em projetos futuros, a equipe planeja estender esses resultados a mais modelos de doenças e otimizar essa abordagem com vistas a pesquisas pré-clínicas.
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