HAYDENBIRD/ISTOCK - Arquivo
MADRID 28 ago. (EUROPA PRESS) -
Uma nova pesquisa publicada na revista “Nature” sugere que um amplo conjunto de alterações patológicas associadas à doença de Alzheimer poderia ser orquestrado por um interruptor molecular chamado ERBB4 quando ele é ativado nos neurônios errados.
Uma vez ativado, esse sinal inadequado pode desencadear uma reação em cadeia que altera os circuitos cerebrais, elimina sinapses, ativa as células gliais, aumenta a patologia amilóide e deteriora a memória.
Uma equipe de pesquisa liderada pelo diretor associado CHUNG Won-Suk, do Centro de Pesquisa Vascular do Instituto de Ciências Básicas (Coreia do Sul), identificou uma expressão anormal do ERBB4 em neurônios excitatórios como um fator precoce que impulsiona múltiplas alterações patológicas da doença de Alzheimer.
Os pesquisadores descobriram que, quando o ERBB4 — um receptor normalmente associado principalmente aos neurônios inibitórios — aparece nos neurônios excitatórios, ele pode desencadear hiperatividade neuronal, perda anômala de sinapses, gliose reativa, acúmulo de amilóide e deterioração cognitiva.
Segundo os autores, a doença de Alzheimer não é uma falha única, mas sim muitas. As sinapses — os pequenos pontos de contato por meio dos quais os neurônios se comunicam — desaparecem. Os circuitos neuronais tornam-se instáveis. Os astrócitos e a microglia são ativados. As placas amilóides se acumulam e a memória e as capacidades cognitivas se deterioram gradualmente. Os cientistas vêm tentando há muito tempo explicar por que essas alterações, aparentemente diferentes, surgem e se agravam em conjunto.
Inicialmente, os pesquisadores se concentraram nos astrócitos e na microglia, dois tipos de células gliais que normalmente sustentam e protegem o cérebro. Essas células podem eliminar sinapses desnecessárias, o que levantava a possibilidade de que elas se tornassem hiperativas e destruíssem conexões em excesso na doença de Alzheimer.
OS RESULTADOS APONTARAM PARA UM QUADRO MAIS COMPLEXO
Utilizando dois modelos de camundongo da doença de Alzheimer, a equipe descobriu que os astrócitos e a microglia engoliam cada vez mais sinapses excitatórias, ao mesmo tempo em que eliminavam menos sinapses inibitórias. Não se tratava simplesmente de um aumento geral do “apetite” das células gliais. Em vez disso, essas células estavam remodelando seletivamente diferentes partes do circuito neuronal.
Em seguida, os pesquisadores manipularam diretamente a atividade neuronal. Quando a atividade neuronal aumentava, também aumentava a captação de sinapses pelas células gliais; quando a atividade era suprimida, essa captação diminuía. As células gliais não agiam por conta própria. Elas pareciam responder a sinais anômalos provenientes dos neurônios.
Essa observação levou a equipe a questionar o que havia dado errado no interior dos próprios neurônios. Por meio do sequenciamento de RNA de núcleo único — uma técnica que permite analisar a atividade gênica em núcleos celulares individuais —, os pesquisadores identificaram uma população diferenciada de neurônios excitatórios que surgia nos estágios iniciais da doença. Esses neurônios haviam ativado inesperadamente o ERBB4, um receptor que ajuda as células a receber e transmitir sinais.
Em um cérebro saudável, o ERBB4 é expresso principalmente nos neurônios inibitórios, as células que ajudam a evitar que os circuitos neuronais se excitem excessivamente. No entanto, nos modelos da doença de Alzheimer, o ERBB4 aparecia em um subconjunto de neurônios excitatórios, que normalmente impulsionam a atividade dos circuitos. Na verdade, era o “interruptor” molecular errado sendo ativado nas células erradas.
Os pesquisadores denominaram essas células de “neurônios excitatórios de resposta precoce”. Para determinar se o ERBB4 era simplesmente um marcador da doença ou um fator ativo que impulsionava a patologia, a equipe utilizou edição genética direcionada para eliminar seletivamente o Erbb4 dos neurônios excitatórios do hipocampo de camundongos modelo da doença de Alzheimer.
A REDUÇÃO DO ERBB4 MELHOROU O ESTADO DOS CAMUNDONGOS
Os efeitos foram muito além dos neurônios aos quais a intervenção foi direcionada. A redução do ERBB4 diminuiu a hiperatividade neuronal, ajudou a reequilibrar a atividade dos circuitos inibitórios e corrigiu alterações sinápticas anômalas. Também reduziu as alterações reativas nos astrócitos e na microglia, diminuiu a carga de placas de amilóide e melhorou o desempenho em vários testes de memória e cognição espacial.
Os efeitos benéficos também persistiram ao longo do tempo, e a redução do ERBB4 após uma progressão considerável da doença continuou a diminuir várias características patológicas.
O experimento inverso produziu um resultado igualmente impressionante. Quando o ERBB4 era ativado em um pequeno subconjunto de neurônios excitatórios de camundongos que, de resto, estavam saudáveis, os animais desenvolviam hiperatividade dos circuitos, desequilíbrio sináptico, gliose reativa e deterioração cognitiva, mesmo na ausência de placas de amilóide.
Em conjunto, esses experimentos sugerem que a expressão anômala do ERBB4 não é simplesmente uma consequência da patologia da doença de Alzheimer. Em modelos em camundongos, ela pode impulsionar ativamente várias das principais características da doença de forma simultânea.
Esses dados em humanos não comprovam que o ERBB4 cause diretamente a doença de Alzheimer nas pessoas. No entanto, eles corroboram a possibilidade de que o estado neuronal anormal identificado nos camundongos também ocorra no cérebro humano.
Portanto, essas descobertas deslocam o foco da questão sobre qual característica individual causa a doença de Alzheimer para outra questão: o que conecta essas características entre si. A resposta, sugerem os pesquisadores, poderia começar com uma pequena população de neurônios que ativou o sinal errado.
Esta notícia foi traduzida por um tradutor automático