MADRID 20 mar. (EUROPA PRESS) -
O pesquisador do Centro Nacional de Pesquisas Oncológicas (CNIO), Lucas Tafur, decifrou a estrutura de um dos interruptores moleculares da TOR, a grande proteína responsável por fazer com que as células “saibam” que há alimento ao seu alcance.
A pesquisa, publicada na revista “Nature Structural & Molecular Biology”, ajudará a entender por que, quando essa grande proteína não funciona, surgem o câncer e outras doenças.
“Todas as células possuem mecanismos para perceber a quantidade de nutrientes disponíveis e para transmitir essa informação a outras proteínas que regulam o crescimento celular. Quando faltam nutrientes, a TOR é inibida e a célula retarda o crescimento; e quando há muitos recursos, como aminoácidos ou glicose, ocorre o contrário: a TOR é ativada e promove o crescimento celular e a proliferação”, explicou Tafur.
É assim que a TOR funciona em linhas gerais, indica o pesquisador, que considera importante compreender esse mecanismo com muito mais detalhes. Conhecer bem como a atividade do TOR é regulada, por exemplo, abriria caminhos para o desenvolvimento de novos medicamentos. Atualmente, explica ele, sabe-se que os nutrientes não regulam o TOR diretamente, mas por meio de outros complexos proteicos. E é que o TOR, também chamado de mTOR em mamíferos, na verdade atua como parte de dois grandes complexos de várias proteínas ensambladas, o TORC1 e o TORC2.
“Um medicamento que interfira na atividade total do TOR tem muitos efeitos colaterais. Mas se compreendermos em detalhes o mecanismo que regula o TOR, poderemos encontrar uma maneira de intervir de forma mais seletiva”, observou o chefe do Grupo de Mecanismos Estruturais do Crescimento Celular do CNIO.
UM 'KIT MOLECULAR' PARA QUE OS SERES VIVOS SE ALIMENTEM E CRESÇAM
Se as proteínas são as máquinas moleculares que fazem as células funcionarem, o TOR é uma das engrenagens centrais do sistema. E está presente em muitos organismos diferentes porque resolve um problema comum a todos eles: detectar nutrientes disponíveis para decidir se há recursos para crescer ou não. A TOR é o equivalente a um “kit molecular” padrão que desempenha muito bem essa tarefa e, como resultado, a evolução a conservou ao longo de bilhões de anos.
Em primatas e fungos; em aves e insetos; em roseiras e em merluzas, a TOR é o sistema que decide se há alimento ao alcance e, portanto, se é possível crescer, ou se, ao contrário, não há, e é preciso economizar energia.
Tafur pesquisa o TOR em leveduras. Ele é, de fato, o único cientista no CNIO que trabalha com esse microrganismo, a “Saccharomyces cerevisiae”, convenientemente alojada em recipientes em seu laboratório. A semelhança dos componentes do TOR entre humanos e leveduras faz com que descobertas em um sistema ajudem a entender como o TOR funciona em outro.
MONTAR UM QUEBRA-CABEÇA 3D SEM TER AS PEÇAS
TOR é a sigla de “Target of Rapamycin”, que se refere à molécula à qual se liga a rapamicina, um composto descoberto em 1975 em amostras coletadas em uma expedição à Ilha de Páscoa. A rapamicina possui propriedades imunossupressoras e anticancerígenas e já era utilizada em vários medicamentos — por exemplo, para evitar a rejeição de transplantes — antes que, na década de 90, se descobrisse, usando levedura, que o TOR é seu alvo.
Segundo o pesquisador, o desafio de tentar explicar como funciona a TOR é comparável a montar um quebra-cabeça tridimensional microscópico extremamente difícil, com a dificuldade adicional de que nem mesmo se conhece a forma de todas as peças. Esse é precisamente o primeiro desafio: determinar a estrutura de cada minúscula engrenagem.
Nos últimos anos, grupos de pesquisa em todo o mundo têm avançado nesse desafio. Todos utilizam a criomicroscopia eletrônica, uma técnica que congela as amostras a temperaturas próximas à do nitrogênio líquido, -196 °C, e obtém imagens 3D com resolução quase atômica dos complexos moleculares. Com essa técnica, Tafur determinou a estrutura de um regulador-chave do TOR: o complexo SEA (também chamado de GATOR).
SEA, O GRANDE REGULADOR DO TOR
“O SEA é um complexo enorme que integra muitos sinais ao mesmo tempo. Na célula, tudo o que tem a ver com nutrientes passa por esse complexo: aminoácidos, colesterol, glicose. E a verdade é que não sabemos bem como todos os sinais são integrados”, diz Tafur.
O novo resultado publicado na revista “Nature Structural & Molecular Biology” revela dois aspectos inéditos sobre o funcionamento do SEA. O primeiro é que a regulação do complexo TOR pelo SEA não é como se acreditava.
O complexo é formado por duas partes, e supunha-se que a atividade de uma delas regulava a atividade da outra por meio de um sistema que o estudo de Tafur refuta. “Vemos que esse conceito não é totalmente verdadeiro; não há uma subdivisão dentro do complexo de forma que uma parte bloqueie a outra, mas sim que ele funcione como um todo”, acrescentou.
Outro resultado importante é que basta uma mutação específica em um aminoácido para que o sistema deixe de funcionar. “Essa atividade é como um interruptor, que não é necessário apenas — como sempre se pensou — para inibir a TOR, mas também para ativá-la rapidamente”, diz Tafur.
O pesquisador considera que essa descoberta ajudará a entender por que, quando essa grande proteína não funciona, surgem o câncer e outras doenças, e talvez também abra caminhos para modular sua ação de maneira seletiva.
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