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MADRID, 28 abr. (EUROPA PRESS) -
Uma equipe do Centro Nacional de Pesquisas Oncológicas (CNIO) identificou um mecanismo fundamental no desenvolvimento da fibrose hepática, o que abre caminho para o desenvolvimento de terapias personalizadas para evitar sua progressão para cirrose e câncer de fígado.
A fibrose é um sinal comum em muitas doenças do fígado e afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Trata-se da acumulação progressiva de cicatrizes no tecido hepático, como resposta do fígado a danos persistentes, e pode impedir o órgão de funcionar corretamente.
O estudo se concentra nos ductos biliares, que atravessam o fígado transportando a bile e impedindo que ela entre em contato com o tecido hepático e o danifique. Especificamente, o trabalho estuda as células que formam essas vias, chamadas células epiteliais biliares (BEC, na sigla em inglês), que até agora eram consideradas uma reserva de células com capacidade de regenerar o fígado.
As descobertas do CNIO mudam essa visão das BEC, afirmando que elas são “guardiãs ativas que regulam o ambiente do fígado”. “Nosso trabalho mostra que as células BEC são reguladoras ativas da saúde do fígado”, destacou a pesquisadora Paula Sánchez, primeira autora do estudo.
Conforme detalhado no artigo, publicado na revista ‘Nature Metabolism’, as células BEC, em condições normais, expressam em seu interior uma proteína, o receptor FXR. Quando a bile circula pelos ductos biliares, o FXR detecta os ácidos biliares, liga-se a eles e ativa a produção de outra proteína chamada YAP.
Então, formam-se moléculas de adesão que mantêm as células BEC tão unidas entre si que a bile não tem acesso ao tecido hepático. Por sua vez, a YAP limita a proliferação excessiva das células BEC, uma vez que regula a ativação de uma terceira proteína essencial para sua multiplicação.
Esse sistema é fundamental para que os ductos biliares funcionem como uma barreira eficaz. No entanto, em algumas doenças ou condições genéticas, a proteína FXR deixa de funcionar corretamente ou de se expressar, e as células BEC perdem esse mecanismo de controle, proliferando em excesso; a barreira enfraquece e ocorre vazamento dos ácidos biliares para o tecido que desempenha as funções do fígado, o parênquima hepático.
Ao chegarem a zonas do fígado onde não deveriam estar, os ácidos biliares ativam outras células, chamadas células estreladas, que geram cicatrizes. Se estas se acumularem, dão origem à fibrose hepática. Tanto a proliferação excessiva das células BEC quanto a fibrose podem evoluir para cirrose hepática, uma doença grave e potencialmente fatal.
AVANÇO RUMO A TERAPIAS MAIS SEGURAS E DIRECIONADAS
Paula Sánchez destacou que, ao controlar a sinalização FXR-YAP, as células BEC formam uma barreira que impede o vazamento de ácidos biliares e a fibrose. “Essa descoberta permite direcionar melhor a pesquisa para terapias mais seguras e direcionadas”, ressaltou.
Os pesquisadores demonstraram, por meio de experimentos com modelos animais, análises computacionais e amostras de fígado humano, que a perda dos receptores FXR nas células BEC acelera a progressão da fibrose para a cirrose.
Esse conhecimento pode contribuir para o estabelecimento de triagens para selecionar os pacientes para os medicamentos direcionados. “Compreender como os diferentes tipos de células do fígado respondem permitirá selecionar melhor os pacientes candidatos a terapias direcionadas ao FXR e evitar possíveis efeitos adversos em outros pacientes”, observou o chefe do Grupo de Fatores de Crescimento, Nutrientes e Câncer do CNIO, Nabil Djouder.
O estudo ajudou a explicar os efeitos colaterais detectados após a administração de ácido obeticólico (OCA), um tratamento de segunda linha para doenças como a colangite biliar primária, que afeta principalmente mulheres.
Este medicamento foi desenvolvido para ativar o receptor FXR. No entanto, em alguns pacientes, observou-se um agravamento da fibrose após sua administração. Este estudo demonstra que esse efeito poderia estar relacionado a uma disfunção do FXR nas células BEC desses pacientes, o que alteraria a resposta esperada ao medicamento.
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