MOTORTION/ ISTOCK - Arquivo
MADRID 2 jul. (EUROPA PRESS) -
Uma revisão internacional, publicada na revista “Molecular Cancer”, coloca a proteína SOS1 no centro de novas estratégias terapêuticas para tumores dependentes da via RAS, uma das vias de sinalização mais alteradas no câncer humano.
O trabalho, assinado por uma equipe nacional da qual fazem parte o Centro de Pesquisa do Câncer (CSIC, USAL, FICUS) e o Instituto de Biomedicina de Sevilha, resume três décadas de pesquisa básica e aplicada sobre a SOS1 e analisa, pela primeira vez e de forma sistemática, os inibidores e degradadores dessa proteína que já estão sendo testados em modelos derivados de pacientes.
“Esta revisão analisa os principais avanços da última década sobre a proteína SOS1 como alvo terapêutico em uma grande variedade de modelos humanos, tanto pré-clínicos quanto clínicos. Este conjunto de resultados será fundamental para impulsionar o desenvolvimento de futuras terapias personalizadas em inúmeros processos tumorais dependentes dos oncogenes RAS”, destacou Fernando Calvo, pesquisador do Instituto de Biomedicina de Sevilha.
As proteínas RAS atuam como pequenos interruptores moleculares que controlam sinais de proliferação, sobrevivência e migração celular, e apresentam mutações em uma porcentagem elevada de tumores, como os de pulmão, cólon ou pâncreas. Durante anos, considerou-se que o RAS era um alvo “intratável”, até o surgimento dos primeiros medicamentos direcionados contra a mutação KRAS G12C, que representaram uma mudança de paradigma, mas também destacaram o rápido surgimento de resistências.
Nesse contexto, a revisão destaca o papel da SOS1, uma proteína que ajuda a ativar o RAS ao facilitar a transição de seu estado inativo para o ativo, e que continua sendo essencial mesmo em muitos tumores com mutações oncogênicas no RAS. Essa dependência torna a SOS1 um alvo atraente para o desenvolvimento de medicamentos que reduzam a sinalização tumoral e melhorem a eficácia dos tratamentos atuais.
O artigo analisa diferentes famílias de inibidores da SOS1, como o BAY-293, o BI-3406 ou o MRTX0902, e descreve em quais tipos de tumores e mutações específicas eles apresentam maior atividade, bem como as combinações mais promissoras com outros medicamentos direcionados, por exemplo, inibidores de KRAS G12C, de MEK ou do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
Em modelos derivados de pacientes, observa-se que essas combinações alcançam respostas antitumorais mais potentes, retardam o surgimento de resistências e podem até mesmo superar a resistência adquirida a outras moléculas.
A revisão também destaca uma geração emergente de compostos conhecidos como PROTAC, projetados para degradar a proteína SOS1, em vez de apenas bloquear sua função. Esses degradadores alcançam efeitos mais duradouros sobre a via de sinalização RAS-MAPK e demonstram atividade antitumoral superior à dos inibidores clássicos em diversos modelos pré-clínicos.
Do ponto de vista clínico, o trabalho relata que já estão em andamento ensaios de fase I e II com inibidores de SOS1, em monoterapia e em combinação com inibidores de KRAS G12C, em pacientes com tumores sólidos avançados que apresentam alterações na via RAS-MAPK. O objetivo dessas estratégias combinadas é ampliar o benefício dos tratamentos para pacientes com diferentes mutações do RAS e reduzir a probabilidade de o tumor escapar ao bloqueio terapêutico.
Conforme destacam as autoras da revisão, o conhecimento acumulado nos últimos anos indica que o futuro do tratamento de tumores impulsionados pelo RAS passa pelo abordamento da via em vários níveis, combinando medicamentos direcionados contra o RAS com inibidores ou degradadores de SOS1 e outros reguladores da via.
Esta notícia foi traduzida por um tradutor automático