MADRID 24 abr. (EUROPA PRESS) -
Uma pesquisa do Centro Nacional de Pesquisas Oncológicas (CNIO) revela que a proteína CCDC6-RET, associada a vários tipos de câncer, consegue se autoativar, ou seja, dar a si mesma a ordem para começar a desempenhar sua função na célula; e o faz com uma ativação acelerada, muito mais rápida do que nas proteínas normais.
A descoberta, publicada na revista “Nature Communications”, abre caminho para a busca de formas de bloquear essa proteína, considerada um antigo problema não resolvido na pesquisa sobre o câncer.
A CCDC6-RET foi descoberta há mais de três décadas e tem sido amplamente estudada por seu papel no câncer de tireoide e no adenocarcinoma pulmonar, mas “as bases moleculares e estruturais de seu mecanismo de ação (oncogênico) continuaram sendo, em grande parte, desconhecidas”, escrevem os autores, Iván Plaza, chefe do Grupo de Quinases, Fosforilação de Proteínas e Câncer do CNIO, autor principal e signatário do trabalho, e Ana Martín-Hurtado, primeira autora.
Os pesquisadores explicam que, às vezes, dois genes se fundem de maneira anômala e dão origem a uma entidade única. Existem genes mais propensos do que outros a se fundirem e, frequentemente, quando isso ocorre, facilitam a formação de tumores. As proteínas expressas por esses genes de fusão são “quimeras” que podem ser muito mais ativas do que as proteínas derivadas dos genes isolados.
Um gene com tendência à fusão é o RET, que em sua forma “normal” — não fundida — é importante para a multiplicação e divisão celular. A proteína CCDC6-RET, na qual se concentra a nova pesquisa do CNIO, resulta da fusão do RET com outro gene. A CCDC6-RET já está sendo estudada como alvo terapêutico, mas nem sua estrutura nem seus mecanismos detalhados de ação eram conhecidos.
O novo estudo caracteriza a arquitetura da CCDC6-RET e descobre que ela pode se ativar sozinha — sem interferência de outras proteínas. Ele também revela que essa autoativação ocorre a uma velocidade muito mais rápida do que a ativação da proteína expressa apenas pelo gene RET. Por ser uma proteína oncogênica, essa aceleração é especialmente relevante.
O grupo do CNIO conseguiu identificar o mecanismo dessa autoativação. A proteína RET normal é ativada à medida que adiciona um grupo fosfato a cada um de seus componentes, um após o outro, de forma progressiva. Os grupos fosfatos provêm de moléculas de ATP, que atuam como combustível dos processos celulares. A molécula que resta desse processo, uma vez que o ATP perde o grupo fosfato, é denominada ADP.
No entanto, os autores do estudo observaram que a CCDC6-RET ativa todos os seus componentes ao mesmo tempo e que, após retirar um grupo fosfato da molécula de ATP, é capaz de reabsorver energia do ADP. É como se fosse possível reabastecer o tanque de um veículo com os gases do escapamento. É a primeira vez que essa retroalimentação é detectada.
“Já se conheciam proteínas quinases que utilizam especificamente o ADP, mas é a primeira vez que se descreve uma quinase capaz de usar tanto o ATP quanto o ADP”, destaca Plaza. Os pesquisadores acreditam que essa capacidade pode estar associada ao fato de que o metabolismo tumoral é diferente do das células normais.
A capacidade de utilizar duas fontes de energia distintas — ATP e ADP — poderia conferir à proteína oncogênica maior flexibilidade, o que ajudaria as células tumorais a se adaptarem a condições adversas, como a escassez de nutrientes ou a ação de medicamentos direcionados.
Para Plaza, “é importante analisar detalhadamente o mecanismo de ativação da CCDC6-RET”. Esses resultados sugerem que os tratamentos atuais direcionados contra as fusões de RET podem não ser totalmente eficazes se não levarem em conta esse duplo mecanismo de ativação. Consequentemente, o estudo abre caminho para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas mais precisas.
O novo estudo reconstrói um modelo tridimensional da proteína de fusão CCDC6-RET. Por meio da combinação de diversas técnicas de biologia estrutural e inteligência artificial, os pesquisadores visualizaram a arquitetura da proteína inativa (antes de se ligar ao ATP) e também da forma ativa, bem como as alterações associadas a essa ativação, e descrevem a estrutura desses modelos.
“Esta é a primeira fusão oncogênica do gene RET sobre a qual se obtêm informações detalhadas em nível estrutural e de mecanismo molecular. É fundamental, pois podemos aplicar nossa metodologia e abordagem a outras fusões de RET, das quais foram descritas recentemente cerca de 20, envolvidas em outros tipos de câncer”, conclui.
Esta notícia foi traduzida por um tradutor automático