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MADRID 3 jan. (EUROPA PRESS) -
Pesquisadores da Harvard Medical School, em Boston, EUA, revelaram como uma nova classe de antivirais funciona contra os vírus do herpes, identificando em detalhes a estrutura e o comportamento das enzimas virais quando interagem com esses medicamentos.
A descoberta, publicada na segunda-feira na revista Cell, pode abrir as portas para o desenvolvimento de novos tratamentos para cepas resistentes do vírus herpes simplex (HSV) e outros vírus baseados em DNA.
O estudo, liderado pelos professores Jonathan Abraham e Joseph Loparo, usou microscopia eletrônica criogênica (cryo-EM) e pinças ópticas para observar em tempo real como os medicamentos antivirais conhecidos como inibidores da helicase-primase (IHP) bloqueiam uma enzima essencial no HSV-1 durante a replicação do genoma. As imagens obtidas apresentaram resolução quase atômica e possibilitaram visualizar pela primeira vez como os medicamentos se ligam às proteínas virais e interrompem sua função.
Abraham tem visto muitos pacientes com sistemas imunológicos comprometidos desenvolverem infecções perigosas por HSV resistentes a medicamentos. Essa resistência pode se desenvolver quando o vírus é tratado repetidamente com o mesmo tipo de antiviral. Mas Abraham também é professor associado de microbiologia na HMS e estuda como as estruturas físicas dos vírus influenciam a infecção, a doença e as respostas imunológicas, o que o coloca em uma posição única para estudar e encontrar soluções para o problema.
"Como médico, é desanimador saber que a medicina pode curar um paciente com câncer, mas ele precisa de imunossupressão, o que o deixa vulnerável a um vírus que não responde aos melhores medicamentos disponíveis para tratá-lo. Como pesquisador, isso me inspira a estudar e encontrar soluções para o problema. Como pesquisador, isso me inspira a aprender o máximo possível sobre como o vírus funciona para que possamos continuar a encontrar melhores opções para as pessoas com cepas resistentes do vírus", diz ele.
Membros de uma nova classe de antivirais estão sendo testados em ensaios clínicos nos EUA, e um deles foi aprovado no Japão. No entanto, o funcionamento desses medicamentos emergentes é amplamente desconhecido. Abraham e seus colegas procuraram desvendar alguns desses segredos.
Abraham trabalhou com o coautor sênior Joseph Loparo, professor de química biológica e farmacologia molecular da HMS, para aproveitar os avanços em biologia estrutural e técnicas de imagem para explorar os mecanismos biofísicos em jogo quando os novos medicamentos se ligam e inativam uma enzima essencial no ciclo de vida do HSV.
O laboratório de Abraham concentrou-se em revelar os detalhes estruturais de como os medicamentos se ligam à proteína viral, enquanto o laboratório de Loparo trabalhou para capturar detalhes em tempo real de como o processo de ligação funciona para bloquear a proteína viral.
"Um ponto realmente forte desse estudo é a combinação de imagens atomísticas de alta resolução das proteínas virais ligadas aos inibidores e imagens em tempo real das proteínas virais em ação", diz Loparo.
UM INIMIGO VIRAL PERIGOSO E TENAZ
Os vírus do herpes podem causar infecções como catapora, herpes zoster e mononucleose; foram associados a cânceres, doenças autoimunes e outras doenças; e tendem a permanecer inativos por toda a vida. Entre eles, o HSV-1 é conhecido por causar herpes labial, mas também pode causar infecções cerebrais graves em adultos saudáveis e doenças graves em pessoas imunocomprometidas.
Os medicamentos antivirais aprovados atualmente têm como alvo a DNA polimerase do vírus, uma proteína que copia o genoma viral. Entretanto, surgiram cepas do vírus resistentes a esses medicamentos. Alternativas já estão em desenvolvimento, incluindo uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores da helicase-primase (HPIs). Esses medicamentos têm como alvo a helicase-primase viral, uma enzima que, assim como a polimerase, é essencial para a reprodução dos vírus do herpes.
A helicase viral desenrola o genoma viral, empurrando e desenrolando as fitas entrelaçadas de DNA em DNA de fita simples. Isso expõe as informações codificadas no genoma para que a polimerase possa se replicar.
Enquanto isso, a primase viral aciona a criação de uma molécula de RNA que serve como ponto de partida para a fixação da nova cópia do genoma, como a peça na parte inferior do zíper de uma jaqueta que permite que o controle deslizante se encaixe nos dentes do zíper.
IMAGENS DE ALTA RESOLUÇÃO
Até agora, nenhuma pesquisa foi capaz de revelar as estruturas das enzimas do HSV, como a helicase-primase. Um dos motivos é que elas são muito flexíveis, movendo-se constantemente e mudando de forma. A existência de um inibidor eficaz - os medicamentos HPI - agora permite que os cientistas prendam as enzimas em uma única forma estática que pode ser visualizada. Sem isso, disseram Abraham e seus colegas, suas descobertas não teriam sido possíveis.
A equipe usou a microscopia eletrônica criogênica (cryo-EM) para visualizar, em resolução quase atômica, a estrutura física da helicase-primase do HSV-1 quando ligada a vários inibidores.
Os pesquisadores também usaram a crio-EM para visualizar como a helicase-primase viral interage com a polimerase viral durante a replicação do DNA. A estrutura desse complexo maior poderia ajudar a identificar novos locais-alvo de medicamentos, revelando as propriedades físicas e químicas de onde um medicamento em potencial poderia se ligar e interferir na replicação.
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