MADRID 31 out. (EUROPA PRESS) -
Pesquisadores do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa (CBM), um centro conjunto do Conselho Nacional de Pesquisa da Espanha (CSIC) e da Universidade Autônoma de Madri (UAM), criaram moléculas sintéticas capazes de reparar em laboratório um distúrbio comum no autismo.
Os cientistas identificaram moléculas capazes de corrigir um erro na leitura do gene CPEB4 em culturas de células. Esse gene, que produz uma proteína que regula outros genes no cérebro, está implicado em muitos casos de autismo idiopático (sem causa genética conhecida). A descoberta, já patenteada pelo CSIC e pela UAM, abre novas perspectivas para pesquisas futuras com potencial terapêutico.
Essas moléculas são oligonucleotídeos antisense, pequenas sequências sintéticas de RNA que atuam como remendos para corrigir erros no processamento do material genético. Nesse caso, elas foram projetadas para se ligar ao RNA mensageiro do gene CPEB4 e garantir que as proteínas corretas sejam produzidas.
O trabalho, publicado na revista 'NAR Molecular Medicine', foi conduzido por Lourdes Ruiz Desviat e José Javier Lucas, em colaboração com pesquisadores da University of Southern Denmark (Dinamarca).
Os transtornos do espectro do autismo (TEA) são distúrbios do desenvolvimento cerebral que afetam aproximadamente uma em cada 100 pessoas. Eles se caracterizam por dificuldades na interação social e por um interesse restrito em determinadas atividades. Embora em uma pequena porcentagem dos casos seja detectada uma mutação genética específica, na maioria dos casos (autismo idiopático) não há uma causa genética ou ambiental clara.
PRODUÇÃO ALTERADA DE PROTEÍNAS
As moléculas patenteadas pelos pesquisadores são pequenas sequências sintéticas de RNA (oligonucleotídeos antissenso) que atuam como remendos para corrigir erros no processamento do material genético. Nesse caso, elas foram projetadas para se ligar ao RNA mensageiro do gene CPEB4 e garantir que as proteínas corretas sejam produzidas.
O RNA mensageiro é a instrução que permite a produção de proteínas. Se o RNA do gene CPEB4 não for processado corretamente, um pequeno fragmento chamado microexon é omitido, o que interfere na produção de proteínas essenciais para o cérebro. Essa alteração é observada em pessoas com a forma mais comum de autismo, o autismo idiopático, cuja causa genética é desconhecida.
Um estudo anterior da CBM publicado na revista Nature mostrou que, no autismo idiopático, há um defeito no processamento de RNA do gene CPEB4. Como resultado, uma pequena parte do RNA do gene CPEB4, um microexon de 24 nucleotídeos, não é incluído corretamente no cérebro de pacientes com autismo idiopático. Eles também descobriram que a falta do microexon CPEB4 leva à expressão deficiente de muitos dos genes de risco do autismo.
DESAFIO TERAPÊUTICO
Encontrar maneiras de reverter o processamento incorreto do RNA do CPEB4 foi um desafio terapêutico, cujo objetivo era fazer com que o microexon fosse incluído em sua quantidade adequada. "Nós examinamos as sequências genômicas que flanqueiam o microexon CPEB4 e projetamos oligonucleotídeos antisense candidatos para modificar a inclusão desses 24 nucleotídeos", explica Ainhoa Martínez, primeira autora do novo artigo.
No início, encontramos oligonucleotídeos antisense que produziam o efeito oposto ao desejado e, embora não tivessem uso terapêutico, eles nos permitiram aprender um pouco mais sobre os mecanismos biológicos que regulam a inclusão dos microexons", diz Martínez, que acrescenta que é "algo que ainda não é totalmente conhecido".
O efeito desejado foi obtido com oligonucleotídeos antisense que bloqueiam parcialmente o trecho do RNA do CPEB4 que segue o microexon. "É uma forma de retardar o processamento do RNA, o que dá aos neurônios mais opções para acabar incluindo o microexon", diz Lourdes Ruiz.
"Essas moléculas têm de fato o potencial terapêutico desejado e já resultaram em uma patente", acrescentou Ruiz. Além disso, a aplicação futura dessas moléculas pode não se restringir ao autismo, pois uma alteração equivalente do microexon CPEB4 também foi observada pelos mesmos pesquisadores da CBM na esquizofrenia.
Embora essa descoberta represente um primeiro passo em direção a uma possível terapia, os pesquisadores alertam que ainda há muito a ser feito. "Essa é apenas uma prova de conceito em um modelo celular. Pela primeira vez, temos moléculas capazes de corrigir a alteração molecular observada nos cérebros de indivíduos com autismo idiopático, mas ainda há um longo caminho a percorrer antes que isso possa se tornar uma terapia. Agora precisamos fazer estudos pré-clínicos em modelos animais para demonstrar que somos capazes de entregar essas moléculas ao cérebro e que elas têm o mesmo efeito lá", conclui Lucas.
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