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MADRID 27 fev. (EUROPA PRESS) - Uma pesquisa do Instituto de Saúde Carlos III (ISCIII) utilizou a ferramenta de edição genética CRISPR para explorar um possível tratamento para uma doença muscular muito rara e sem cura, a distrofia muscular congênita associada ao gene LMNA (abreviada como L-CMD).
O estudo, liderado por uma equipe do Instituto de Pesquisa de Doenças Raras (IIER), foi publicado na revista Molecular Therapy Advances. Os resultados, obtidos em modelos celulares e animais, sugerem um aumento da sobrevivência nesta patologia sem cura e representam a primeira validação terapêutica de uma estratégia de edição genética mediada por CRISPR-Cas9 para tratar a L-CMD.
A distrofia muscular congênita associada ao gene LMNA é uma doença genética rara, atualmente incurável, caracterizada por fraqueza muscular de início precoce, problemas cardíacos como cardiomiopatia dilatada e insuficiência respiratória. Trata-se de uma doença monogênica, ou seja, causada por mutações em um único gene.
A edição genética CRISPR, especialmente promissora para tratar este tipo de patologias, baseia-se num mecanismo de “tesouras moleculares” para modificar o ADN com precisão; permite cortar, eliminar ou substituir sequências específicas do genoma, o que abre grandes caminhos para o tratamento de doenças genéticas.
A equipe do ISCIII, liderada pelo Dr. Ignacio Pérez de Castro, avaliou o potencial da CRISPR para eliminar a mutação mais frequentemente associada a esta doença, Lmna c.745C>T, p.R249W, utilizando para isso um guia específico, denominado sg745T. Em modelos celulares portadores da referida alteração genética, eles confirmaram que o complexo Cas9/sg745T mostra uma atividade específica em relação a esse alelo mutado, dependendo da dose utilizada.
Após os resultados in vitro, análises em um modelo de camundongo confirmaram o potencial dessa estratégia graças à administração da terapia usando vírus adeno-associados em camundongos portadores da mutação causadora da doença. A terapia aplicada a esses avatares murinos de pacientes humanos melhorou significativamente a patologia cardíaca associada à doença, o que permitiu aumentar a sobrevida média dos animais em mais de 20%. Esse resultado adquire especial relevância se considerarmos que menos de 10% dos cardiomiócitos foram editados pela maquinaria CRISPR nos animais tratados.
Nesse ponto, Pérez de Castro explicou que o estudo representa um primeiro passo para o desenvolvimento de uma terapia capaz de aumentar a sobrevivência e, potencialmente, curar a L-CMD. Além disso, reforça o potencial da terapia gênica baseada em CRISPR para o tratamento de doenças raras, como as laminopatias (link para esta notícia anterior).
“Embora a eficiência de edição obtida até agora seja limitada, os resultados são promissores e superaram nossas expectativas. Já estamos trabalhando para superar essas barreiras através do uso de editores evoluídos e da otimização dos sistemas de entrega dos complexos CRISPR. Nosso objetivo é desenvolver uma terapia de precisão que beneficie o maior número possível de pacientes com esta doença rara e que, além disso, sirva como plataforma para futuros tratamentos personalizados direcionados a portadores de outras mutações no gene LMNA ou a pacientes com distrofias musculares causadas por mutações pontuais em outros genes”, concluiu.
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