MADRID, 7 jul. (EUROPA PRESS) -
Cientistas do Centro Nacional de Pesquisas Cardiovasculares Carlos III (CNIC), em colaboração com uma equipe internacional, identificaram um novo mecanismo molecular envolvido na miocardiopatia hipertrófica, a doença cardiovascular genética mais comum e a causa mais frequente de morte súbita em jovens e atletas.
A doença é caracterizada por um espessamento anormal do músculo cardíaco e por uma contratilidade, ou seja, a capacidade das células do músculo cardíaco, ou cardiomiócitos, de se contraírem e gerarem força a cada batimento, excessivamente vigorosa, o que pode dificultar o bombeamento de sangue e, nos casos mais graves, provocar arritmias fatais.
Sua origem está em mutações nos genes que codificam as proteínas do sarcômero, a máquina molecular do coração, e, entre elas, destaca-se especialmente o gene MYBPC3, que codifica a proteína C de ligação à miosina cardíaca (cMyBP-C), uma das proteínas mais frequentemente envolvidas nessa doença.
O estudo, publicado na revista “Nature Cardiovascular Research”, investigou o mecanismo molecular de um subgrupo de mutações no MYBPC3 que, ao contrário do tipo de mutação mais comum, não reduzem a quantidade da proteína, mas alteram sua capacidade de interagir com outras proteínas do coração, conforme detalhou a pesquisadora Laura Sen-Martín.
“Até agora, o mecanismo exato pelo qual essas mutações causam a doença não estava bem definido”, destacou Sen-Martín, uma das principais autoras da pesquisa, para a qual a equipe desenvolveu um modelo em camundongos que reproduz as características básicas da doença e que, especificamente, portam a variante R502W.
A análise desse modelo revelou que a mutação reduz a capacidade da cMyBP-C de interagir com a miosina, o motor molecular responsável pela contração do coração. Essa interrupção na interação entre ambas as proteínas constitui, segundo os autores, um novo mecanismo de patogenicidade para esse subgrupo de pacientes.
EFICÁCIA DO MAVACAMTEN
Considerando que a mutação R502W desencadeia eventos moleculares diferentes daqueles que ocorrem em outros tipos de mutações, a equipe do CNIC avaliou a eficácia do mavacamten, o único medicamento direcionado disponível para a miocardiopatia hipertrófica, em camundongos R502W.
Os resultados mostram que o tratamento, que atua sobre a miosina, modulando sua atividade e reduzindo a contração excessiva do coração, inibiu a remodelação patológica do músculo cardíaco tanto no modelo experimental R502W quanto em um modelo de perda completa da proteína cMyBP-C, melhorando a tolerância ao exercício apenas no caso dos camundongos R502W.
O medicamento também demonstrou eficácia em tecido cardíaco gerado em laboratório a partir de cardiomiócitos humanos obtidos de células-tronco induzidas, pois reduziu a força de contração elevada do tecido doente, o que reforça a possível relevância clínica das descobertas.
O estudo confirma que o mavacamten é eficaz independentemente do mecanismo molecular subjacente ao desenvolvimento da doença, ampliando o espectro de pacientes que poderiam se beneficiar do tratamento.
O modelo murino desenvolvido nesta pesquisa poderá ser utilizado para estudar novas terapias direcionadas a esse subgrupo de pacientes. “Por exemplo, nosso novo modelo experimental pode ser usado para entender se a administração precoce do mavacamten pode melhorar os resultados terapêuticos, uma questão que ainda não está resolvida no âmbito clínico”, destacou Laura Sen-Martín.
Nem todos os pacientes respondem da mesma forma ao mavacamten e a moléculas semelhantes, mas este trabalho “sugere que a causa dessa eficácia desigual não se deve às diferentes mutações que os pacientes apresentam”, conforme explicou o pesquisador principal do estudo, Jorge Alegre-Cebollada, líder do Grupo de Mecânica Molecular do Sistema Cardiovascular do CNIC e pesquisador da área de Doenças Cardiovasculares do Centro de Pesquisa Biomédica em Rede (CIBERCV).
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