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MADRID 24 out. (EUROPA PRESS) -
Dois estudos colaborativos do Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER), conduzidos em conjunto com o Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), em Barcelona, revelam o papel fundamental dos miRNAs - pequenas moléculas que regulam a expressão gênica - na disfunção endotelial hepática - um processo que pode ser fundamental para o desenvolvimento da cirrose - e apontam para estratégias inovadoras de combate à doença.
A cirrose, uma das principais causas de mortalidade hepática em todo o mundo, continua sendo um grande desafio médico. Apesar dos avanços em nossa compreensão da doença, as opções terapêuticas permanecem limitadas, especialmente nos estágios avançados.
Agora, esses dois estudos lançam uma nova luz sobre os mecanismos moleculares que explicam a progressão da cirrose e abrem a porta para tratamentos inovadores baseados na modulação de microRNAs (miRNAs). O trabalho é liderado pelo grupo IDIBAPS Hepatic Vascular Biology, dirigido por Jordi Gracia-Sancho, que também é líder do grupo e diretor científico da Área de Doenças Hepáticas e Digestivas do CIBER CIBEREHD. O financiamento foi fornecido pelo Instituto de Salud Carlos III e pelo CIBER.
O PAPEL DAS VESÍCULAS EXTRACELULARES E DO MICRORNA MIR-153-3P
O primeiro dos estudos, publicado na "Hepatology", baseia-se em uma hipótese inovadora: as células do fígado, no contexto da doença crônica, enviam mensagens umas às outras por meio de vesículas extracelulares (EVs) carregadas com miRNAs, pequenas moléculas com alta capacidade reguladora. A equipe de Gracia-Sancho analisou como as EVs derivadas de hepatócitos cirróticos (hepEVs) podem contribuir para a disfunção das células endoteliais sinusoidais hepáticas (LSECs), um processo fundamental na progressão da cirrose.
Usando uma combinação de modelos humanos e animais, os pesquisadores isolaram hepEVs de fígados saudáveis e cirróticos e os administraram a ratos saudáveis para estudar sua distribuição e efeitos sobre as LSECs. O perfil de miRNA em hepEVs cirróticos humanos, validado em modelos de ratos, identificou 37 miRNAs disfuncionais, com o miR-153-3p desempenhando um papel fundamental. Esse miRNA induz a desregulação de genes em LSECs associados à inflamação e à piroptose, uma forma de morte celular inflamatória.
Os resultados mostram que os hepEVs cirróticos são absorvidos principalmente por LSECs e alteram a expressão de genes relacionados à fibrose, inflamação e morte celular. Tanto nos tecidos humanos quanto nos modelos animais cirróticos, foi observado um aumento na Caspase-1 ativa e na Gasdermina-D, indicando piroptose endotelial. O tratamento com um inibidor de Caspase-1 (VX-765) reduziu a piroptose hepática, melhorando o fenótipo endotelial e a hipertensão portal.
"Nossos resultados demonstram que as vesículas extracelulares derivadas de hepatócitos cirróticos, enriquecidas em miR-153-3p, têm um efeito deletério no endotélio hepático. A inibição da caspase-1 parece ser uma estratégia terapêutica promissora para combater a disfunção endotelial na doença hepática crônica", diz Gracia-Sancho.
MIR-27B-3P: UM NOVO ALVO TERAPÊUTICO
O segundo estudo, publicado na "Hepatology Communications", explora o papel dos miRNAs endógenos na regulação do fenótipo endotelial hepático. Nesse caso, o objetivo foi analisar como a perda de determinados miRNAs pode favorecer a desdiferenciação de LSECs e contribuir para a disfunção microvascular hepática na cirrose.
A equipe analisou a expressão global de miRNAs em LSECs primários de pacientes saudáveis e cirróticos (com problemas de álcool), bem como em ratos com cirrose experimental. Foram identificados vários miRNAs desregulados, sendo o miR-27b-3p um dos principais. Sua perda está associada à desdiferenciação dos LSECs, enquanto a reintrodução do miR-27b-3p por meio de nanocomplexos restaurou seu nível fisiológico e modulou mais de 1.000 genes, inibindo a transição endotelial para mesenquimal.
Esses resultados sugerem que o nano-miR-27b-3p pode ser uma nova estratégia terapêutica para tratar a disfunção endotelial em doenças hepáticas crônicas, abrindo a porta para a medicina de precisão nesse campo.
Para os autores, os resultados desses estudos representam um avanço significativo na compreensão dos mecanismos moleculares da cirrose e abrem as portas para novas estratégias terapêuticas baseadas na modulação de miRNAs.
A possibilidade de atacar a disfunção endotelial por meio da inibição da Caspase-1 ou da reintrodução de miRNAs específicos, como o miR-27b-3p, pode transformar o tratamento da doença hepática crônica nos próximos anos, dizem eles.
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