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MADRID 5 ago. (EUROPA PRESS) -
Pesquisadores da Case Western Reserve University (EUA) usaram células-tronco de pacientes com um tipo muito raro de esclerose lateral amiotrófica (ELA) para atacar um gene-chave que contribui para a doença, uma estratégia que, segundo eles, levará ao desenvolvimento de futuras terapias.
Embora o trabalho, publicado na EMBO Molecular Medicine, tenha se concentrado em pacientes com um tipo hereditário de ELA causado por uma mutação na proteína B da membrana associada à vesícula (gene VAPB), que é mais comum no Brasil, os autores observam que ele poderia ajudar a estabelecer as bases para ensaios clínicos geneticamente informados.
O gene VAPB, explicam eles, fornece instruções para a produção de uma proteína que ajuda a conectar diferentes partes da célula para que possam se comunicar e responder ao estresse. "Isso é especialmente importante nas células nervosas", disse a pesquisadora principal Helen Cristina Miranda, que destacou que, à medida que os neurônios se deterioram, eles se tornam mais vulneráveis à degeneração.
Para o estudo, eles usaram células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), um tipo de célula criada em laboratório a partir da pele ou do sangue de uma pessoa que pode se transformar em praticamente qualquer tipo de célula do corpo. As iPSCs dos pacientes com ELA foram usadas para desenvolver seus neurônios motores em um prato de cultura, permitindo que os cientistas estudassem a doença com células humanas reais.
Entre as descobertas, os pesquisadores descobriram como uma mutação no gene VAPB pode interromper a comunicação entre partes importantes da célula, especificamente entre o retículo endoplasmático (ER), que atua como centro de controle de qualidade da célula, e as mitocôndrias, que geram a energia de que as células precisam para viver e realizar suas funções.
Essa interrupção leva à ativação crônica de um mecanismo de proteção chamado de resposta integrada ao estresse (ISR), que, embora inicialmente seja útil, a longo prazo reduz a produção de proteínas e prejudica a sobrevivência das células, danificando os neurônios motores e contribuindo para essa forma rara e hereditária de ELA.
Nesse sentido, eles identificaram a ISR como um possível alvo terapêutico. "Também mostramos que o bloqueio dessa resposta ao estresse pode reverter os danos em laboratório, uma etapa promissora para futuros tratamentos", disse Miranda, professora associada de genética e ciências do genoma da Case University School of Medicine at Western Reserve.
Com base nesses resultados, a equipe pretende continuar a estudar a resposta dos neurônios motores da ELA ao estresse. "Atualmente, estamos testando inibidores de ISR em modelos neuromusculares mais complexos e explorando como essa abordagem pode beneficiar outros subtipos de ELA", disse Miranda.
"BOA ABORDAGEM".
O chefe clínico de Neurologia do Hospital Universitário de Donostia, Adolfo López de Munuain Arregui, disse à SMC España que esse é um estudo "sólido", mas com "limitações", pois é uma recriação artificial do que acontece in vivo.
Segundo ele, os resultados do estudo podem abrir as portas para abordagens terapêuticas com inibidores da resposta integrada ao estresse, como a molécula ISRIB ou similar, bem como para tentar analisar o peso desse mecanismo em casos de ELA esporádica em um contexto clínico, com o objetivo de estratificar os pacientes em estudos.
Mesmo assim, ele ressaltou que o modelo usado pelos pesquisadores, que usaram neurônios motores derivados presumindo que esse distúrbio ocorre in vivo nessas células, tem limitações, pois ignora a possibilidade de que mecanismos semelhantes possam existir nas células de suporte da glia. Portanto, ele pediu que o efeito da mutação nas células musculares e da glia fosse analisado para ver o efeito da mutação condicional em uma única linha celular em outros modelos animais.
Juan Alberto Ortega Cano, professor de pesquisa Ramón y Cajal da Universidade de Barcelona, disse à SMC España que o estudo traz como novidade a associação direta entre a disfunção mitocondrial específica da mutação, devido à redução de seu contato com o retículo endoplasmático, e uma maior ativação da ISR.
"Resta entender como, mecanicamente, a redução do contato entre o retículo endoplasmático e as mitocôndrias causada pela mutação gera maior estresse nesses compartimentos, o que leva a uma maior ativação do ISR", acrescentou o especialista, que destaca entre as limitações o fato de os resultados se concentrarem em um subtipo genético de ELA que representa menos de um por cento dos pacientes.
Para Ortega, as implicações clínicas do estudo são "claras", já que ele apóia o tratamento estratificado da ELA de acordo com a genética do paciente e propõe a modulação da ISR como um alvo terapêutico viável em subgrupos específicos, algo especialmente relevante após o fracasso dos testes clínicos com inibidores da ISR em populações não estratificadas.
"Além disso, o modo como esses tratamentos podem corrigir a degeneração do neurônio motor sem afetar o modo como o restante das células do corpo lida com o estresse celular precisa ser estudado em profundidade", conclui.
Esta notícia foi traduzida por um tradutor automático