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MADRID 19 jan. (EUROPA PRESS) -
Um grupo de cientistas da Escola Politécnica Federal de Lausanne (Suíça) e da empresa OrsoBio desenvolveu um composto de administração oral capaz de inibir seletivamente o receptor X hepático (LXR) no fígado e no intestino, o que permite reduzir os níveis de triglicerídeos sem alterar as vias protetoras do colesterol.
O composto TLC-2716 é o que se conhece como um agonista inverso do receptor LXR. Ao contrário de um bloqueador (antagonista), que simplesmente impede a ativação do receptor, um agonista inverso faz com que o receptor emita o efeito contrário ao que normalmente produziria. O estudo, publicado na revista Nature Medicine, é o primeiro desse tipo a ser testado em humanos. Os cientistas começaram analisando grandes conjuntos de dados genéticos humanos para determinar qual variante do LXR está relacionada a biomarcadores de triglicerídeos elevados no sangue. Os dados apontaram para as variantes genéticas do LXRa, que é expresso consideravelmente no fígado.
Isso foi confirmado por randomização mendeliana, um método eficaz que determina as relações causais entre a expressão gênica e os resultados. Nesse caso, foi confirmada uma relação causal entre o LXRa e os distúrbios metabólicos: uma maior expressão do LXRa pode elevar os triglicerídeos. As descobertas ajudaram a selecionar o TLC-2716 como um composto eficaz para testar contra o LXRa. O estudo foi posteriormente transferido dos computadores para o laboratório. Em modelos de doenças metabólicas em roedores, o TLC-2716 e um composto relacionado reduziram os triglicerídeos e o colesterol no sangue, bem como o acúmulo de gordura no fígado. Enquanto isso, experimentos com organoides hepáticos humanos (modelos em miniatura de tecido hepático doente cultivados em laboratório) mostraram a mesma tendência, com menor acúmulo de lipídios e menor inflamação e fibrose.
O próximo passo foi a segurança. Estudos toxicológicos em camundongos e primatas não humanos, combinados com análises farmacocinéticas, demonstraram que o TLC-2716 permanece principalmente no fígado e no intestino. Isso é fundamental, pois limita a exposição a outros tecidos onde a inibição do LXR poderia representar um risco, abordando assim o principal problema do desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de doenças metabólicas relacionadas a níveis elevados de triglicerídeos. O ENSAIO CLÍNICO
As descobertas laboratoriais estabeleceram as bases para um estudo de fase 1 randomizado e controlado por placebo em adultos saudáveis. Os participantes receberam TLC-2716 durante 14 dias em uma dose única diária. O ensaio se concentrou primeiro na segurança e tolerabilidade, e os autores relatam que o medicamento atendeu a esses critérios de avaliação principais. Mas mesmo esse breve ensaio teve efeitos claros: os participantes que receberam doses mais altas de TLC-2716 apresentaram reduções notáveis nos triglicerídeos e no colesterol remanescente. Com as doses mais altas de TLC-2716 (12 mg), os triglicerídeos diminuíram até 38,5%, enquanto o colesterol remanescente pós-prandial (após a refeição) reduziu até 61%. Isso ocorreu apesar de os participantes terem começado com níveis de lipídios relativamente normais e sem o uso de outros medicamentos hipolipemiantes.
O tratamento também acelerou a depuração de triglicerídeos ao reduzir a atividade de duas proteínas que normalmente a retardam, ApoC3 e ANGPTL3. Ao mesmo tempo, o estudo não detectou reduções na expressão de ABCA1 e ABCG1 nas células sanguíneas, genes usados aqui como marcadores ligados ao transporte reverso do colesterol.
Os resultados do ensaio mostram que a redução seletiva da atividade do LXR no fígado e no intestino por meio do TLC-2716 pode oferecer uma nova via, complementar a outras abordagens, para tratar os níveis elevados de triglicerídeos e os distúrbios metabólicos relacionados.
Os dados da fase 1 apoiam a realização de mais testes clínicos em estudos de fase 2, incluindo em pessoas com hipertrigliceridemia e MASLD. Serão necessários ensaios mais amplos, mas, por enquanto, o conceito conta com sua primeira prova de conceito em humanos.
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