MADRID 24 set. (EUROPA PRESS) -
Uma equipe do Centro de Pesquisa do Câncer (CSIC-USAL-FICUS) descobriu que o paclitaxel, um dos medicamentos quimioterápicos mais utilizados contra tumores sólidos, faz com que as células cancerosas se contraiam rapidamente; o medicamento desencadeia uma resposta rápida que altera a tensão interna das células, o que tem repercussões em seu entorno e pode levar ao surgimento de resistências e metástases.
Até agora, sabia-se que esse medicamento impede que as células tumorais se dividam. No entanto, este estudo mostra que ele também ativa o mecanismo que permite que as células gerem força e mudem de forma. Os autores sugerem que o aumento da contração celular poderia estar envolvido em processos de adaptação ao tratamento e no surgimento de resistência.
O estudo, publicado na revista “Molecular Oncology”, é liderado por Miguel Vicente-Manzanares, do CSIC-USAL-FICUS, e demonstra que o tratamento com paclitaxel libera rapidamente uma proteína (GEF-H1) que normalmente permanece associada aos microtúbulos, estruturas em forma de tubos ocos microscópicos que ajudam a dar suporte, forma e organização interna às células.
A liberação de GEF-H1 ativa uma cadeia de sinais que modifica a maquinaria mecânica da célula, alterando sua capacidade de migração e invasão.
O PACLITAXEL DESENCADEIA UMA RESPOSTA MECÂNICA RÁPIDA
O paclitaxel pertence à família dos taxanos, utilizados no tratamento de diversos tumores sólidos, e sua ação mais conhecida consiste em estabilizar os microtúbulos para manter a forma das células, entre outras funções. Esses compostos químicos foram originalmente descobertos e isolados em árvores do gênero Taxus, conhecidas popularmente como teixos.
Ao bloquear a reorganização dos microtúbulos, o paclitaxel pode impedir que as células tumorais se dividam corretamente e favorecer sua eliminação. Os pesquisadores verificaram que o paclitaxel também ativa outra proteína que funciona como um motor microscópico (a miosina II não muscular), permitindo que a célula se contraia, modifique sua forma e altere a maneira como se relaciona com o ambiente.
“Os taxanos têm sido estudados principalmente por sua capacidade de bloquear a divisão das células tumorais. Nosso trabalho mostra que o paclitaxel também desencadeia uma resposta mecânica rápida que altera a tensão interna e a organização das células”, explica Miguel Vicente-Manzanares.
Em condições normais, a GEF-H1 permanece ligada aos microtúbulos. Quando se separa deles, ela ativa um interruptor molecular (a proteína RhoA), que, por sua vez, aciona uma cascata de eventos moleculares que provocam um aumento da contração celular. Ao reduzirem experimentalmente os níveis de GEF-H1 ou RhoA, os pesquisadores constataram que o paclitaxel perde grande parte de sua capacidade de aumentar a contração das células tumorais.
O trabalho foi realizado com linhagens celulares de osteossarcoma (um tumor ósseo maligno) e câncer de ovário. As células tratadas com paclitaxel reduziram sua superfície e formaram adesões maiores e mais alongadas com o ambiente, o que são sinais de uma maior contração celular.
A equipe também estudou o papel da acetilação da tubulina, uma modificação química que pode alterar o comportamento dos microtúbulos. Os resultados detalham que uma região específica de uma das proteínas que atuam como “tijolos” dos microtúbulos (a alfa-tubulina) contribui para regular a liberação de GEF-H1 induzida pelo paclitaxel.
OS PESQUISADORES DESTACAM A IMPORTÂNCIA DE MAIS ESTUDOS
Quando os pesquisadores modificaram essa região (chamada K40) para impedir sua acetilação, o GEF-H1 foi liberado de forma mais lenta e incompleta. Essa descoberta indica que a composição e o estado químico dos microtúbulos influenciam a capacidade da célula de responder mecanicamente ao tratamento.
Os resultados reforçam uma ideia relevante para a biologia do câncer: os microtúbulos não são apenas uma estrutura que organiza o interior da célula; eles também participam da regulação das forças que a célula exerce sobre si mesma e sobre os tecidos que a cercam.
Os autores sugerem que o aumento da contração celular poderia estar envolvido em processos de adaptação ao tratamento e no surgimento de resistência. Em determinados contextos, uma maior capacidade de mudar de forma e exercer força pode favorecer a mobilidade celular, a invasão de tecidos ou a resistência terapêutica. Essa possibilidade deverá ser analisada em modelos mais próximos da doença e em estudos posteriores.
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