MADRID 4 nov. (EUROPA PRESS) -
Uma equipe do Centro Nacional de Pesquisas Cardiovasculares Carlos III (CNIC), em conjunto com colaboradores internacionais, descobriu mecanismos até então desconhecidos que permitem o crescimento dos vasos sanguíneos mesmo na ausência da sinalização VEGF-VEGFR2, uma das principais vias que regulam a angiogênese.
Segundo os autores, os resultados poderiam ajudar a explicar por que os tumores desenvolvem resistência às terapias antiangiogênicas ao longo do tempo e a identificar mecanismos alternativos de angiogênese que poderiam se tornar novos alvos terapêuticos, com o objetivo de melhorar a eficácia e reduzir a resistência aos tratamentos antiangiogênicos contra o câncer.
Publicado na revista “Nature”, o estudo demonstra que as células endoteliais, que revestem o interior dos vasos sanguíneos, podem sobreviver, proliferar e contribuir para a formação de novos vasos mesmo na ausência da sinalização VEGF-VEGFR2, considerada até agora essencial para todos os aspectos da angiogênese.
Os resultados revelam que, em vez de dependerem exclusivamente dessa via de sinalização, algumas dessas células se adaptam, resistem e são capazes de ativar programas moleculares alternativos que permitem a angiogênese.
A equipe desenvolveu uma estratégia inovadora de mosaicos genéticos, que permite distinguir e acompanhar simultaneamente células endoteliais normais e células completamente desprovidas de VEGFR2 ao longo do desenvolvimento embrionário e após o nascimento.
“Isso nos permitiu observar como ambas as populações celulares se comportam ao longo de todo o desenvolvimento embrionário e após o nascimento”, explicou a Dra. Irene García, pesquisadora do CNIC e coautora principal do estudo.
Assim, a equipe constatou que a perda de VEGFR2 afetava principalmente as células endoteliais que participam ativamente da formação de novos vasos em uma primeira fase de crescimento, mas não nas fases posteriores.
As respostas celulares também variavam notavelmente de acordo com o órgão. Enquanto os vasos sanguíneos do cérebro demonstraram forte resistência à perda de VEGFR2, as células endoteliais do coração, do rim e do fígado revelaram-se muito mais sensíveis a essa perda, apresentando menor sobrevivência e proliferação.
CÉLULAS ENDOTELIAIS SEM VEGFR2 CONTRIBUEM PARA A REDE VASCULAR
Os autores destacam que uma das descobertas mais marcantes do estudo foi que as células endoteliais sem VEGFR2 recuperavam progressivamente sua capacidade de contribuir para a rede vascular, especialmente nas veias e nos pequenos vasos a elas associados.
Essa adaptação foi acompanhada pela aquisição de características genéticas próprias das células endoteliais venosas, um processo que os pesquisadores denominam venosização. A pesquisa demonstra que essa mudança de identidade celular é fundamental para que as células endoteliais possam sobreviver e se expandir, apesar da ausência de sinalização por meio do VEGFR2.
O estudo identificou, além disso, a participação de outros dois receptores de VEGF, o VEGFR1 e o VEGFR3. Esses receptores contribuem para manter a sobrevivência e a migração das células endoteliais na ausência do VEGFR2 e atuam em paralelo com o programa genético de venosização.
Essas vias compensatórias revelam um grau inesperado de plasticidade nas células endoteliais e demonstram que os vasos sanguíneos possuem uma capacidade de adaptação diante da perda da sinalização VEGF-VEGFR2 muito maior do que se pensava.
“Esses resultados também podem ajudar a explicar por que alguns tumores se tornam resistentes aos tratamentos que bloqueiam a sinalização VEGF-VEGFR2”, afirmou Benedito, codiretor do estudo.
Essa descoberta questiona a ideia, amplamente aceita até agora, de que a sinalização VEGF-VEGFR2 é indispensável para a angiogênese em qualquer contexto. Além disso, sugere que as terapias direcionadas exclusivamente contra o VEGF-VEGFR2 podem não ser suficientes para alcançar respostas duradouras.
Ao identificar os mecanismos moleculares que permitem que os vasos sanguíneos contornem essa via de sinalização, o estudo abre um novo cenário para o desenvolvimento de terapias combinadas capazes de bloquear também as vias compensatórias, o que poderia permitir inibir de forma mais eficaz a angiogênese, o crescimento tumoral ou a metástase.
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