MADRID 30 jan. (EUROPA PRESS) - Um novo estudo do Centro de Pesquisa Biomédica em Rede (CIBER), publicado no 'International Journal of Molecular Science', identificou que os metabólitos oxidados do colesterol podem ser marcadores precoces de pré-diabetes.
O trabalho demonstrou que a ausência da enzima CYP7B1, envolvida no metabolismo do colesterol, provoca uma acumulação de 25-hidroxicolesterol, que altera a saída de lipídios do fígado.
Esses resultados são fruto de uma colaboração entre vários grupos do CIBER da área de Obesidade e Nutrição (CIBEROBN) e da área de Doenças Cardiovasculares (CIBERCV) da Universidade de Zaragoza, do Instituto de Nanociência e Materiais de Aragão (INMA), o Instituto de Pesquisa em Engenharia de Aragão (I3A) e a Universidade de Wisconsin (EUA). “A falta dessa enzima CYP7B1 altera o metabolismo hepático do sistema que exporta os lipídios, bem como os níveis da proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGFBP2)”, explica Jesús de la Osada, chefe de grupo do CIBEROBN e um dos pesquisadores que lideram o estudo junto com Cristina Nerín, Martín Laclaustra e Aron M. Geurts.
A equipe acrescenta que “considera-se que a hipersecreção de lipídios hepáticos em lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) é um fenômeno de resistência à ação da insulina, o que foi observado com curvas de tolerância à glicose normais”. As alterações aparecem antes que a tolerância à glicose seja modificada, portanto, podem ser indicadores precoces de pré-diabetes.
As equipes estudaram ratos machos com o gene Cyp7b1 inativado na cópia materna e paterna e observaram a ausência de expressão de mRNA de Cyp7b1 no fígado, intestino delgado, tecido adiposo e músculo. “Como essa enzima metaboliza o colesterol, estudamos seus metabólitos e encontramos níveis elevados de 25-hidroxicolesterol no fígado dos ratos com o gene inativado”, disse Martín Lacaustra, pesquisador do CIBERCV, Universidade de Zaragoza e Instituto de Pesquisa em Saúde de Aragão. Além disso, acrescentou que “quando esses animais foram submetidos a jejum, os níveis de triglicerídeos no plasma aumentaram”.
INATIVAR O CYP7B1 COM ENGENHARIA GENÉTICA CRISPR/CAS9 Para validar esses resultados em um modelo humano, as equipes desenvolveram uma linha celular de fígado usando técnicas CRISPR/cas9 (uma ferramenta molecular usada para editar ou corrigir o genoma de qualquer célula) para que não tivessem a proteína CYP7B1. “Analisamos a expressão gênica nos dois tipos de células (modificadas e não modificadas) e vimos que as células modificadas também apresentaram alterações na enzima FASN (Fatty Acid Synthase), responsável pela síntese de ácidos graxos, e na IGFBP2, o que reforça a ideia de que os efeitos observados não são específicos da espécie animal”, explicam os autores.
O chefe do grupo do CIBEROBN estima que “dispor de um marcador como o 25-hidroxicolesterol, que pode ser um indicador muito precoce da existência de pré-diabetes, pode ajudar a discriminar indivíduos com risco de evoluir para diabetes e que requerem uma intervenção mais controlada daqueles que não apresentam tal risco”.
“Assim, o CYP7B1 estaria atuando como um regulador precoce do metabolismo hepático, influenciando a secreção de lipídios e a expressão do IGFBP2”, concluem os autores. A linha futura deste trabalho será validar esses metabólitos em indivíduos que apresentam síndrome metabólica, mas não têm diabetes, bem como suas alterações com diferentes dietas.
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