MADRID 3 mar. (EUROPA PRESS) - O medicamento cabozantinibe pode ajudar a melhorar o tratamento do câncer de fígado, de acordo com um estudo co-liderado pelo Instituto de Investigação Biomédica de Barcelona (IIBB) do Conselho Superior de Investigação Científica (CSIC).
Este trabalho, publicado no Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, demonstrou que este medicamento ativa uma “via de alarme” que denuncia a existência do tumor e facilita o seu ataque pelo sistema imunológico. O cabozantinibe é um dos medicamentos mais utilizados no carcinoma hepatocelular e contribui para “ativar a resposta imunológica num modelo animal”. Além disso, os especialistas demonstraram que, ao combinar este medicamento com um potenciador do sistema imunológico em roedores, “os efeitos antitumorais são significativamente amplificados”. Esta descoberta abriu “uma nova via terapêutica” para identificar potenciadores em humanos que melhorem a ação do medicamento. Em fases avançadas do carcinoma hepatocelular, as opções terapêuticas são limitadas e a sobrevivência em 5 anos é de cerca de 20 a 25 por cento. Nesse sentido, a imunoterapia representou um “avanço importante”, mas nem todos os pacientes respondem de forma eficaz. Por isso, “compreender como atuam os tratamentos disponíveis e descobrir pistas que ajudem a potenciar a resposta imunológica antitumoral” é uma prioridade na investigação oncológica. DISRUPÇÃO MITOCONDRIAL
Este medicamento, em roedores, reduz o crescimento tumoral e provoca alterações nas mitocôndrias, fazendo com que “comecem a falhar e liberem pequenos fragmentos do seu ADN”. Isso atua como um aviso interno que ativa um mecanismo natural de defesa, conhecido como via cGAS/STING, que desencadeia a resposta imunológica ao detectar DNA citosólico e ativa uma resposta inflamatória para combater vírus, bactérias ou tumores.
O principal autor do trabalho e pesquisador do IIBB-CSIC e do Centro de Pesquisa Biomédica em Rede da área de Doenças Hepáticas e Digestivas (Ciberehd), Albert Morales, explicou que esse DNA mitocondrial “é reconhecido como um sinal de perigo” e ativa uma via de defesa dentro da própria célula tumoral.
Por sua vez, a primeira autora e pesquisadora do Ciberehd, Anna Tutusaus, detalhou que essa ativação aciona um mecanismo de imunidade inata que funciona como um “sistema de alerta precoce contra o tumor”.
“Essa via estimula a produção de interferons tipo I e a expressão de genes pró-inflamatórios, que, por sua vez, geram sinais que modificam o microambiente tumoral e favorecem a ativação e a mobilização de células do sistema imunológico que atacam o tumor”, continuou.
Além disso, ao combinar o cabozantinibe com o composto denominado DMXAA, que reforça essa mesma via em roedores, a reação imunológica é “ainda mais intensa” e o tumor é reduzido com “maior eficácia”. EM HUMANOS
Para verificar se esses mecanismos de alarme encontrados em camundongos poderiam estar ativos em humanos, a equipe analisou amostras de sangue de 18 pacientes que já estavam recebendo o tratamento com cabozantinibe. Neles, encontraram uma série de proteínas relacionadas à imunidade e ao estresse celular, o que confirma, respectivamente, que as defesas estão ativas nos pacientes e que havia células com danos nas mitocôndrias.
No entanto, o composto DMXAA só funciona em roedores, pois não é capaz de ativar a via STING em humanos devido às diferenças entre as espécies.
Essas descobertas abrem as portas para o desenvolvimento de novas combinações terapêuticas que integrem inibidores da tirosina quinase (TKI), como o medicamento cabozantinibe, e moduladores da via STING, com o objetivo de potencializar a resposta imunológica e melhorar o prognóstico de pacientes com câncer de fígado avançado.
Esses resultados fornecem “informações mecanicistas” sobre os efeitos imunomoduladores do cabozantinibe, apoiam combinações racionais com agonistas de STING e destacam biomarcadores candidatos para prever a resposta terapêutica em pacientes tratados com TKI.
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