MADRID 22 set. (EUROPA PRESS) -
Uma equipe do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa conseguiu corrigir, em um modelo experimental com células humanas, uma “instrução errada” oculta no DNA, responsável por alguns casos de acidemia propiônica, uma doença metabólica rara que se manifesta nos primeiros dias de vida, afeta vários sistemas do organismo e é potencialmente fatal.
Por meio da ferramenta de edição genética CRISPR-Cas12a, a equipe do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa, centro conjunto do CSIC e da Universidade Autônoma de Madri, conseguiu fazer com que as células voltassem a produzir a proteína que falta a esses pacientes. Este trabalho, publicado na revista “Molecular Therapy: Nucleic Acids”, constitui uma prova de conceito em modelos celulares de uma possível estratégia de correção genética para essa doença.
Segundo explicam os especialistas, a acidemia propiônica costuma se manifestar nos primeiros dias ou meses de vida, pois o defeito metabólico está presente desde o nascimento. Os pacientes podem sofrer crises metabólicas graves na infância, mas também complicações neurológicas, cardíacas ou pancreáticas durante a adolescência e a idade adulta. Atualmente, essa doença rara não tem cura.
Esta pesquisa, liderada pela Dra. Lourdes Desviat, mostra que seria possível corrigir de forma permanente, pelo menos nas células, um erro oculto no DNA que impede a produção de uma enzima essencial, e propõe essa estratégia como ponto de partida para futuras terapias contra a acidemia propiônica e outras doenças causadas por defeitos semelhantes.
A equipe analisou uma mutação no gene PCCA, que contém as instruções para a produção de uma das duas partes de uma enzima chamada propionil-CoA carboxilase (PCC), necessária para que o organismo processe corretamente determinados componentes das proteínas e gorduras da alimentação. Quando essa enzima não funciona adequadamente, acumulam-se substâncias tóxicas que podem afetar diversos órgãos, como o cérebro, o pâncreas ou o coração.
Essa mutação altera o processo pelo qual as informações armazenadas no DNA são copiadas para o RNA, a molécula que atua como intermediária na síntese das proteínas. Como resultado, um fragmento de informação genética que normalmente deveria permanecer inativo é incorporado por engano. Essa sequência extra distorce as instruções que a célula recebe e impede a produção normal da enzima, o que acaba desencadeando a doença.
TESOURAS MOLECULARES
Para corrigir esse defeito, a equipe recorreu à ferramenta de edição genética “CRISPR-Cas12a” em modelos celulares desenvolvidos em laboratório. Essa tecnologia pode ser comparada a uma tesoura molecular capaz de localizar e modificar com grande precisão uma região específica do DNA.
Os cientistas testaram diferentes estratégias para impedir que a célula continuasse incorporando ao RNA o fragmento errôneo de informação genética. A mais eficaz consistiu em desativar o sinal que desencadeia esse erro de leitura, de modo que a célula deixasse de interpretar como válida uma sequência que normalmente deveria permanecer inativa. Graças a isso, conseguiram restaurar parcialmente o processamento normal da informação genética e aumentar a atividade da enzima afetada.
AVANÇO PARA FUTURAS TERAPIAS
Os pesquisadores destacam que os resultados demonstram, pela primeira vez, que a edição genética pode corrigir nas células a causa molecular desse tipo de erro oculto no DNA, que altera o funcionamento normal de um gene e desencadeia a doença. Ao atuar diretamente na origem do problema, a estratégia permitiu que as células voltassem a interpretar corretamente as instruções genéticas e restaurassem parcialmente a atividade da enzima afetada.
Além disso, os autores da pesquisa apontam que ela apresenta uma vantagem potencial em relação a outras abordagens em desenvolvimento. Enquanto alguns tratamentos exigem administrações repetidas para manter seu efeito, a edição genética poderia oferecer uma correção mais duradoura. No entanto, eles alertam que os resultados foram obtidos apenas em modelos celulares. Antes de se considerar uma possível aplicação clínica, será necessário comprovar sua eficácia e segurança em modelos animais e desenvolver sistemas que permitam administrar o tratamento de forma eficiente aos órgãos afetados.
De modo geral, o CSIC destaca que este trabalho representa uma prova de conceito de que a edição genética pode corrigir erros ocultos no DNA que alteram as instruções celulares e causam doenças. Embora ainda se encontre em uma fase inicial de desenvolvimento, limitada a modelos celulares, os resultados abrem novas possibilidades para o tratamento da acidemia propiônica e de outras doenças genéticas causadas por alterações semelhantes.
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