MADRID 16 out. (EUROPA PRESS) -
O Centro Nacional de Pesquisa do Câncer (CNIO) da Espanha, que está investigando medicamentos em testes contra o principal oncogene do câncer de pâncreas, publicou um estudo que ajuda a entender como funcionam os novos medicamentos que bloqueiam o oncogene KRAS, que sofre mutação em uma alta porcentagem de cânceres de pâncreas e pulmão, entre outros.
"Os inibidores de KRAS transformaram o cenário do tratamento do câncer, embora, por enquanto, sua eficácia seja limitada e o surgimento de resistência seja quase inevitável", explica Elena Zamorano, pesquisadora do Centro Nacional de Pesquisa do Câncer da Espanha (CNIO).
"Tudo indica que no futuro surgirão moléculas mais seletivas e combinações de medicamentos para uma medicina mais personalizada", explica Zamorano, que é pesquisadora do grupo liderado por Mariano Barbacid, que na década de 1980 demonstrou que o câncer é o resultado de mutações específicas em genes específicos (oncogenes).
Até recentemente, não se sabia como bloquear quimicamente, ou inibir, o oncogene KRAS. Finalmente, em 2021, os primeiros medicamentos inibidores de KRAS (como sotorasib e adagrasib) foram aprovados, embora seu impacto seja limitado: eles têm como alvo uma mutação, G12C, que é encontrada principalmente em alguns pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas.
Como explica Zamorano, "esses medicamentos mostraram uma ligeira melhora na resposta dos pacientes aos tratamentos padrão, como a quimioterapia, embora essa resposta tenha duração limitada e seja inevitavelmente acompanhada de resistência".
Em outras palavras, os primeiros inibidores de KRAS têm efeitos clínicos modestos; no entanto, do ponto de vista da pesquisa, foi aberta uma "valiosa avenida de progresso após décadas de trabalho". Uma segunda geração de inibidores de KRAS está sendo testada em pacientes com câncer de pâncreas, visando a múltiplas mutações de KRAS.
Um dos medicamentos em teste é o daraxonrasib ou RMC 6236. Na publicação de abril de 2025, os resultados preliminares são considerados "encorajadores", pois aumentam a sobrevida média dos pacientes (de 6-7 meses para 14 meses). Como explica Zamorano, "eles representam um grande avanço, pois podem ser usados em um amplo espectro de pacientes, independentemente da mutação que apresentem".
Essa pesquisadora do CNIO é a primeira autora de um estudo que ajuda a entender como esses novos inibidores de KRAS funcionam e que agora foi publicado na revista PNAS. Zamorano e seus colegas estão investigando o efeito da eliminação do oncogene KRAS em todo o organismo de camundongos adultos saudáveis, como forma de simular a ação da droga.
O estudo foi realizado em colaboração com a empresa farmacêutica Mirati Therapeutics (adquirida pela Bristol Myers Squibb), que comercializa um dos inibidores de KRAS já aprovados. Seu principal objetivo, explica Zamorano, era "usar um modelo genético de camundongo no qual pudéssemos eliminar completa e sistemicamente o gene KRAS, como uma abordagem para extrapolar os possíveis efeitos de um inibidor na clínica".
Os resultados mostram que o KRAS não é essencial para a sobrevivência geral ou para muitos tecidos adultos, mas altera a formação de células sanguíneas e o sistema imunológico. "O principal resultado que observamos foi um aumento de toda a série mieloide em camundongos jovens e adultos sem a expressão de KRAS. Nossos estudos foram realizados em camundongos saudáveis, sem tumores ou outras doenças associadas, e as alterações observadas foram relativamente leves, pois os camundongos sobrevivem por mais de um ano com esses efeitos colaterais", diz ele.
Zamorano ressalta que esses efeitos observados em modelos animais "não necessariamente se manifestam da mesma forma ou com a mesma intensidade em pacientes, pois a inibição farmacológica nunca será equivalente à eliminação genética. Em outras palavras, os inibidores nunca alcançam a eliminação total do KRAS e, além disso, ao contrário do que acontece com a eliminação genética, quando o tratamento é interrompido, a inibição cessa".
Para esse pesquisador, é essencial "aprofundar os mecanismos biológicos" envolvidos tanto na resposta aos novos inibidores quanto em seus efeitos colaterais.
Esta notícia foi traduzida por um tradutor automático