MADRID 28 jul. (EUROPA PRESS) -
Uma equipe de cientistas do Centro de Pesquisa do Câncer (CIC) realizou um estudo que constatou a existência de um mecanismo de defesa utilizado pelo câncer intra-hepático das vias biliares para resistir à quimioterapia, tendo encontrado a “chave” nos fibroblastos, que são células do microambiente tumoral.
Este trabalho, realizado por especialistas desse centro — que conta com a participação do Conselho Superior de Pesquisas Científicas (CSIC), da Universidade de Salamanca (USAL) e da Fundação para a Pesquisa do Câncer dessa instituição acadêmica (FICUS), e que foi publicado na revista especializada ‘Biomedicine & Pharmacotherapy’, foi realizado, portanto, sobre esse tipo de câncer de fígado altamente agressivo.
Assim, nessa doença de diagnóstico tardio e, em muitos casos, resistente ao tratamento, essa barreira foi identificada em modelos celulares. Por isso, os pesquisadores propuseram uma estratégia farmacológica “para reduzir a resistência ao tratamento e melhorar o prognóstico dos pacientes” desse tipo de câncer, que é um tumor raro que se forma nas vias biliares, os canais que transportam a bile do fígado até o intestino.
“Nesse tipo de câncer, o tumor está cercado por células que funcionam como um escudo e tornam a quimioterapia menos eficaz”, resumiu o pesquisador do CIC, Javier Vaquero, que garantiu que foi identificada “uma maneira de começar a desativar esse escudo”. Tudo isso em uma patologia cujos sintomas, como dor abdominal ou perda de peso, não se manifestam desde o início, o que geralmente leva à detecção quando a cirurgia — a única opção terapêutica eficaz — só é viável em um em cada cinco pacientes.
Para esse tipo de câncer, o tratamento padrão combina imunoterapia com os medicamentos gemcitabina e cisplatino, mas muitos tumores são resistentes, o que reduz a eficácia dos tratamentos e a sobrevida dos pacientes. Por isso, os especialistas têm se concentrado no papel do microambiente tumoral nessa resistência e, mais especificamente, no estudo dos fibroblastos associados, que expressam de forma generalizada a ZEB1, uma proteína que regula a expressão do gene antiapoptótico BCL2 — bloqueia a apoptose ou morte celular — e que confere resistência à gemcitabina e ao cisplatino em modelos celulares.
EXPRESSAM A PROTEÍNA ZEB1
“Os fibroblastos que expressam a proteína ZEB1 não apenas se tornam mais resistentes, mas também liberam fatores solúveis que atuam à distância sobre as células tumorais”, afirmou Vaquero. Entre esses fatores, esta pesquisa identificou três moléculas (CTGF, IL6 e IL8) que favorecem a sobrevivência do tumor diante da quimioterapia.
Dessa forma, os autores confirmaram que a presença desses fibroblastos reduz o efeito dos medicamentos sobre o tamanho das estruturas tumorais, de acordo com os resultados obtidos em modelos tridimensionais que simulam o ambiente celular. Para isso, utilizaram 45 amostras de pacientes, análises de dados de sequenciamento de célula única — técnica que analisa o material genético de células individuais — e modelos celulares em duas e três dimensões.
Esses modelos 3D, que consistem em pequenos agregados de células chamados esferóides, reproduzem melhor a estrutura e o comportamento de um tumor real do que as culturas tradicionais. “Ao combinar células tumorais e fibroblastos associados ao câncer em um mesmo esferóide, conseguimos analisar de forma mais realista como o ambiente que circunda as células tumorais condiciona sua resposta à quimioterapia”, destacou Vaquero.
Com isso, os cientistas testaram o venetoclax, um inibidor do gene BCL2 que já é utilizado em cânceres hematológicos. Em modelos experimentais, o medicamento aumentou a sensibilidade à gemcitabina e ao cisplatino; por isso, esse especialista observou que “o uso combinado de quimioterapia e inibidores de BCL2 poderia melhorar a resposta em pacientes com câncer das vias biliares intra-hepáticas”.
No entanto, e após constatar que a proteína ZEB1 “estava presente nos fibroblastos de todas as amostras de pacientes analisadas, o que reforça sua relevância biológica”, os autores indicaram que “ainda é necessária uma avaliação clínica mais abrangente da ZEB1 e da BCL2 em grandes séries de pacientes, informação que será fundamental para elaborar ensaios clínicos que combinem a quimioterapia atual com o venetoclax ou outros moduladores da BCL2”.
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